Установлено, что торможением активности клеточного фермента DDX3 можно
значительно уменьшить интенсивность размножения целого ряда проникающих в
организм человека вирусов.
Инфекционные заболевания человека и животных могут вызываться бактериями,
простейшими, прионами, грибками и вирусами. Последние являются неклеточными
патогенными агентами, способными существовать и размножаться исключительно
внутри живых клеток. Размеры вирусов меньше, чем у других микроорганизмов, и
чаще всего входят в диапазон от 20 до 300 нм. Как правило, вирусные частицы
(вирионы) состоят из белковой оболочки и молекул нуклеиновых кислот (ДНК или
РНК). В отличие от бактерий, вирусы не имеют ядра; в них полностью отсутствуют
механизмы синтеза собственных белков, а потому они, проникая в клетки организма
хозяина, используют его вещества и биохимические процессы для воспроизведения
себе подобных микроорганизмов.
Многие вирусы характеризуются повышенной вирулентностью, то есть
способностью вызывать заболевания. Тяжесть их симптоматики зависит от
локализации инфекционного воспаления в организме, скорости его распространения
и поражения клеток, а также от образования токсинов. Не секрет, что некоторые
вирусные болезни не только обуславливают временную нетрудоспособность и
требуют госпитализации пациентов, но и могут иметь фатальные последствия или
приводят к инвалидности [1,2]. Например, крайне опасными считаются
вирусы-возбудители иммунодефицита человека (ВИЧ), бешенства, гепатитов, жёлтой
лихорадки и др. [3,4]
Действие подавляющего большинства современных противовирусных
фармакологических средств направлено на определённые компоненты вирионов,
блокирование которых позволяет снизить интенсивность размножения вируса в
организме хозяина. Такие препараты прямого действия обладают многочисленными
побочными эффектами, к которым относятся: достаточно высокая токсичность для
человека, узкая специфичность, развитие невосприимчивости к препарату и т.п.[5]
Именно поэтому до настоящего времени практически не созданы противовирусные
фармакологические средства широкого спектра действия.
Существуют также альтернативные препараты, влияние которых направлено на
изменение биосинтеза и состояния молекул белков клеток человека. После
попадания этих веществ в организм хозяина, некоторые вирусы теряет способность
к размножению (репликации, экспрессии белков и связыванию частиц). Примером
подобных медикаментов может служить Alisporivir, применяемый для лечения
вирусного гепатита С. Разработка новых лекарств аналогичного действия могла бы
быть весьма полезной для получения препаратов, охватывающих различные группы
вирусов одновременно.
Недавние исследования показали, что в клетках человека и животных
присутствует особый белок, называемый DDX3 (DEAD-box polypeptide 3). Это
специфический клеточный фермент, относящийся к хеликазам, играющий важную
роль в биосинтезе и расщеплении нуклеиновых кислот. Он также необходим для
репликации цитомегаловируса, ВИЧ, вируса гепатита С, вируса японского
энцефалита, лихорадки Денге и других возбудителей опасных инфекций. Точные
механизмы взаимодействия этого белка с отдельными болезнетворными
микроорганизмами до настоящего времени не определены.
Группой учёных из Италии, Испании и США под руководством Annalaura Brai [6]
было проведено сложное экспериментальное исследование, направленное на
изучение внутриклеточного белка DDX3 в качестве возможной цели для воздействия
противовирусных препаратов. Для этого у лабораторных животных тщательно
анализировался механизм связывания DDX3 с молекулой специфичного ингибитора,
то есть вещества, способного значительно снизить ферментативную активность.
В результате проведенного исследования удалось установить, что при
торможении работоспособности DDX3 значительно уменьшается репликация вирусов,
проникающих в клетки хозяина. Важно отметить, что ингибиторы DDX3 проявляют
свою эффективность одновременно в отношении нескольких видов вирусов.
При этом токсичное действие на инфицированный организм сводится к минимуму.
Таким образом, открыто принципиально новое направление в разработке
противовирусных препаратов широкого спектра действия, отличительной чертой
которых является способность тормозить активность внутриклеточного фермента
DDX3.
[1] J. Clin. Invest. 125: (1) 97-98 (2015)
[2] N. Engl. J. Med. 374; 62-72 (2016)
[3] J. Clin. Invest. 125: (7) 2702-27068 (2015)
[4] J. Clin. Invest. 126: (3) 1079-1092 (2016)
[5] J. Clin. Invest. 125: (12) 4497-4513 (2015)
