Установлено, что коактиватор TRAP80 способен избирательно регулировать
метаболизм липидов и влиять на продукцию холестерина клетками печени,
тормозя формирование атеросклероза сосудов.
Хорошо известно, что подавляющее большинство сердечно-сосудистых заболеваний
провоцируются атеросклеротическим поражением стенки кровеносных сосудов, из-за
которого ухудшается доставка кислорода и питательных веществ в различные
ткани организма (развивается ишемия и гипоксия органов). Проведенные ранее
многочисленные клинические и экспериментальные исследования доказали, что
главным звеном механизма развития атеросклероза следует считать
гиперхолестеринемию - хроническое повышение концентрации холестерина в
сыворотке крови [1]. Это состояние далеко не всегда связано с нарушением режима
питания и избыточным потреблением высококалорийных пищевых продуктов (жиров и
углеводов), поскольку почти две трети холестерина синтезируется собственными
тканями организма (преимущественно клетками печени), после чего он попадает в
кровь. Именно поэтому предупреждать развитие атеросклероза одними лишь
диетическими методами удаётся достаточно редко [2].
Наиболее сложный момент в процессе формирования гиперхолестеринемии -
генетический, гормональный и ферментативный контроль процессов обмена веществ,
имеющих отношение к продукции и расщеплению липидов. Не так давно было
установлено, что одну из лидирующих ролей в этом играет особый Х-рецептор,
расположенный в ядрах клеток печени (гепатоцитах); его условно обозначают как
LXR (Liver X receptor). Он берёт активное участие в регулировании синтеза и
метаболизма холестерина, жирных кислот и глюкозы, выполняя функцию
своеобразного "датчика" концентрации этих веществ в крови.
Х-рецептор печени рассматривается многими исследователями в качестве удобной
мишени, на которую могут быть направлены усилия при разработке
противоатеросклеротических лекарств. Дело в том, что LXR способен не только
тормозить осуществляемые клетками крови (макрофагами) воспалительные и
склеротические изменения сосудистой стенки, но и повышать так называемый
обратный транспорт холестерина, то есть его перемещение из периферических
тканей организма в печень с последующим выделением с жёлчью в кишечник и
удалением из организма с фекалиями. Однако у LXR есть ряд побочных эффектов; в
частности, при его активации (например, такими веществами, как T0901317 или
GW3965) усиливается синтез жирных кислот и триглицеридов, стимулирующих
атеросклероз сосудов. Поэтому существует объективная необходимость в изыскании
таких благоприятных методов изменения функции LXR, которые позволили бы
исключить указанные выше нежелательные последствия.
Группой учёных из Кореи под руководством Geun Hyang Kim [3] было
проведено сложное исследование, позволившее разработать новый вид воздействия
на Х-рецептор клеток печени и защитить организм от гиперхолестеринемии. Для
этого тщательно анализировались связанные с данным рецептором генетические и
метаболические процессы в линиях клеток печени человека, а также проводились
эксперименты на лабораторных животных, дающие возможность всесторонне оценить
особенности работы LXR.
В результате проведенного исследования было установлено, что на
Х-рецептор клеток печени может активно влиять вещество TRAP80 (коактиватор
рецептора гормона щитовидной железы 80). Оно избирательно стимулирует работу
ряда генов и ферментов, взаимодействующих с LXR и способствующих снижению
концентрации холестерина в крови. Важно отметить, что при этом не изменяется
протекание других метаболических процессов и не наблюдается (как в случае с
иными веществами) усиления синтеза жирных кислот, триглицеридов и липопротеидов
низкой плотности, ускоряющих развитие атеросклеротического поражения сосудистой
стенки.
Таким образом, найден новый способ целенаправленного снижения концентрации
холестерина в крови при помощи активированного Х-рецептора клеток печени и
коактиватора TRAP80, у которого практически полностью отсутствуют нежелательные
побочные действия. Разработка фармацевтических препаратов, стимулирующих
комплекс этих веществ, позволит значительно улучшить эффективность профилактики
и лечения сердечнососудистой патологии.
[2] N. Engl. J. Med. 371; 2383-2393 (2014)
