Установлено, что снижение активности фермента TMPRSS6 позволяет
нормализовать обмен железа при гемохроматозе и талассемии.
Железо - жизненно важный микроэлемент для человека и животных, необходимый
как для синтеза гемоглобина эритроцитов крови, так и целого ряда специфических
белков в клетках и тканях организма. Однако у железа есть один серьёзный
недостаток - оно обладает относительно высокой токсичностью, поэтому
расстройства его метаболизма чреваты достаточно опасными патологическими
нарушениями [1].
В организм здорового взрослого человека с пищей поступает около 20 мг железа
в сутки. Его всасывание происходит в верхнем отделе тонкого кишечника, причём
поглощается не более 10%, то есть около 1-2 мг. Процесс поступления железа из
желудочно-кишечного тракта в кровь и ткани сложный и многокомпонентный; его
деятельность обеспечивается специальными системами. Ключевым звеном этих
механизмов является гормон печени гепцидин [2]. Он играет роль главного
регулятора метаболизма железа, влияющего на его всасывание в кишечнике,
функционирование особых связывающих и транспортирующих железо белков, его
депонирование в тканях и использование органами и клетками. В норме почти три
четверти железа попадает в костный мозг для синтеза гемоглобина эритроцитов,
циркулирующих в системе кровообращения.
Существует ряд патологических процессов, при которых обмен железа подвержен
существенным изменениям. Одним из них является гемохроматоз [3]. Это тяжёлое
наследственное заболевание обусловлено генетическими нарушениями, в результате
которых железо интенсивно всасывается в кишечнике и накапливается в различных
тканях. Если в норме в организме содержится 3-4 г железа, то при гемохроматозе
этот показатель увеличивается в десятки раз. Симптомы болезни обычно начинают
проявляться в зрелом возрасте; среди них - сильная общая слабость, потеря веса,
серьёзное нарушение работы сердца, печени и поджелудочной железы, сахарный
диабет, а также появление у цвета кожи характерного коричнево-бронзового
оттенка. Без своевременного лечения болезнь может иметь фатальные последствия.
Продукция гепцидина при гемохроматозе значительно снижена, поэтому железо не
способно эффективно транспортироваться из тканей и утилизироваться костным
мозгом. Происходит перегрузка большинства систем организма железом, приводящая
к реализации его токсического воздействия.
Нечто подобное наблюдается при талассемии - наследственном заболевании,
при котором нарушена структура гемоглобина и резко уменьшена продолжительность
жизни эритроцитов крови, из-за чего развивается гемолитическая анемия [4]. У
таких больных, как и при гемохроматозе, снижена продукция гепцидина и
происходит усиленное всасывание железа в кишечнике и его накопление в органах и
тканях. В результате сильно страдает общее состояние больных, и значительно
повышается показатель их смертности.
Группой учёных из США под руководством Shuling Guo [5] было проведено
сложное экспериментальное исследование, направленное на выявление новых
методов регуляции обмена железа при гемохроматозе и талассемии. Оба эти
заболевания моделировались у лабораторных животных, после чего проводилось
искусственное изменение продукции гепцидина путём уменьшения синтеза фермента
TMPRSS6 (его также называют матриптаза-2 или трансмембранная серин-протеаза).
Его биологическая роль связана с регуляцией работы гена, отвечающего за
образование гепцидина.
Проведенный эксперимент показал, что целенаправленное угнетение активности
TMPRSS6 в клетках печени приводит к существенному увеличению синтеза гепцидина,
следствием чего становится сильное снижение концентрации железа в сыворотке
крови, торможение его накопления в органах и тканях организма. Кроме этого,
улучшаются показатели крови, то есть уменьшается степень выраженности анемии.
Таким образом, разработан принципиально новый подход к лечению серьёзных,
связанных с патологией метаболизма железа, заболеваний - гемохроматоза и
талассемии. Это перспективное терапевтическое направление позволит путём
снижения активности фермента Tmprss6 усилить продукцию гепцидина и
нормализовать обмен железа в организме.
[2] J. Clin. Invest. 120: (12) 4466–4477 (2010)
[3] N. Engl. J. Med. 358; 221-230 (2008)
[4] N. Engl. J. Med. 366; 348-359 (2012)
