Установлено, что введением антител против фермента PCSK9 можно значительно
снизить уровень холестерина в крови, и, тем самым, существенно уменьшить риск
атеросклеротического поражения сосудов.
Почему в сердечнососудистой системе человека развивается атеросклероз? На
этот вопрос легко отвечают не только учёные, но и обычные люди, причём главным
виновником такой патологии всеми с уверенностью отмечается холестерин.
Действительно, повышение концентрации данного вещества в крови провоцирует его
лёгкое проникновение внутрь сосудистой стенки, после чего образуются
холестериновые бляшки, постепенно увеличивающиеся в размерах и формирующие
специфические выпячивания холестериновых масс в просвет сосудов. Из-за этого
толщина их стенки возрастает, а внутренний диаметр резко уменьшается, отчего
кровь не может равномерно поступать в ткани организма. Следствием таких
изменений становится гипоксия (кислородное голодание) органов. Например, при
атеросклеротическом поражении коронарной артерии возникает ишемическая болезнь
сердца.
Однако относиться к холестерину как к однозначно вредному фактору не
следует. Дело в том, что он используется организмом для синтеза многих важных
веществ, например, стероидных гормонов. В крови холестерин присутствует в
составе транспортных форм липидов. Это очень мелкие округлой формы частички,
снаружи покрытые белком, а внутри содержащие различные вещества липидной
(жировой) природы, в том числе холестерин. Одной из таких транспортных форм
липидов являются липопротеиды высокой плотности; они состоят преимущественно
из белков, причём собственно холестерина в них содержится незначительное
количество. Эти вещества препятствуют развитию атеросклероза, а повышение их
концентрации в крови считается благоприятным признаком [1]. Их полной
противоположностью являются другие транспортные формы липидов - липопротеиды
низкой плотности (ЛПНП). Содержание холестерина в них очень высокое, а потому
при увеличении концентрации ЛПНП в крови создаются условия для развития
атеросклероза. Связано это с тем, что данные липопротеиды являются главным
источником "строительных материалов" для холестериновых масс, накапливающихся
в сосудистой стенке, а также для их последующего уплотнения [2].
На снижение содержания холестерина и ЛПНП в крови направлено действие
подавляющего большинства существующих фармацевтических препаратов,
предохраняющих сосуды от атеросклеротического процесса. Однако далеко не все
подобные лекарства обладают стабильным и продолжительным действием. Кроме
этого, многие из них не лишены побочных нежелательных эффектов. Поэтому в мире
постоянно продолжается разработка новых видов надёжных медикаментозных
противоатеросклеротических средств.
В 2003 году была выявлена особая форма семейной гиперхолестеринемии, то есть
наследственного заболевания, при котором значительно повышена концентрация
холестерина в крови [3]; важно, что у этих пациентов наблюдается специфическая
мутация, повышающая активность одного из ферментов - серинпротеазы PCSK9
(proprotein convertase subtilisin/kexin 9). Позднее было установлено, что
данный фермент синтезируется преимущественно клетками печени и выделяется ими в
кровь. Известно, что он способен воздействовать на особые рецепторы и вызывать
их разрушение, из-за чего клетки печени утрачивают способность связывать и
удалять из крови холестерин ЛПНП. Поэтому у таких больных концентрация данного
вещества резко повышена и, следовательно, увеличивается риск развития
атеросклероза, ишемической болезни сердца и другой опасной сосудистой патологии
[4]. Если же фармацевтическими препаратами попытаться снизить активность
фермента PCSK9, то это может привести к уменьшению концентрации холестерина
ЛПНП в крови и предотвратить формирование атеросклеротических изменений в
сосудах.
Группой учёных из США под руководством Evan A. Stein [5] было проведено
сложное клиническое исследование, направленное на изучение последствий
медикаментозного блокирования фермента PCSK9. Для этого здоровым добровольцам и
пациентам с врождённой гиперхолестеринемией вводили специфические антитела
REGN727. Это особые белки, способные избирательно связывать молекулы фермента
PCSK9. Антитела вводили внутривенно и подкожно в дозах 50, 100 или 150 мг в 1,
29 и 43 день от начала исследования. После этого в крови всех обследуемых
анализировали концентрацию холестерина ЛПНП и некоторые другие показатели.
В результате проведенного исследования было установлено, что торможение
фермента PCSK9 антителами прекращает его взаимодействие с соответствующими
рецепторами, из-за чего эффективно снижается концентрация холестерина ЛПНП в
крови и усиливается его поглощение и расщепление печенью. Стабильность действия
зависит от дозы вводимых антител и схемы терапии.
Таким образом, доказано, что применением блокирующих фермент PCSK9 антител
можно существенно уменьшить концентрацию холестерина липопротеидов низкой
плотности в крови и радикально затормозить формирование атеросклероза. Данный
метод не имеет побочных эффектов и является высокоэффективным.
[1] N. Engl. J. Med. 2011; 364: 127-135
[3] Heart. 90: 1431-1437 (2004)
[4] Clin. Chem. 57; 1415-1423 (2011)
