Новости науки
Scientific.ru
Новости науки
03.10.2010. Клеточные рецепторы и молниеносный гепатит.

Установлено, что для предотвращения тяжёлого поражения ткани печени при быстропротекающем гепатите необходимо воздействовать на специфические клеточные рецепторы EGFR и TNFR1.

Несмотря на то, что печень является самой большой железой организма, её ткань считается крайне уязвимой. Дело в том, что она постоянно подвергается многочисленным токсическим воздействиям внешнего (пищевого) и внутреннего (эндогенного) происхождения. Иногда такие воздействия могут быть чрезвычайно опасными, поскольку губительно сказываются на состоянии клеток печени (гепатоцитов), структура и функция которых безвозвратно утрачивается; из-за этого развивается тяжёлая печёночная недостаточность. Не секрет, что данное состояние практически всегда имеет фатальные последствия для организма.

Однако печень нельзя считать абсолютно беззащитным органом. Она обладает ярко выраженной способностью к самовосстановлению (регенерации), то есть в подавляющем большинстве случаев она может эффективно замещать утраченные и повреждённые клетки здоровыми. Это позволяет практически полностью восполнять функцию печени даже после таких серьёзных поражений, как гепатит, отравление алкоголем, химическими веществами, бактериальными токсинами и т.п. К большому сожалению, такое явление наблюдается не всегда. Например, у некоторых больных воспаление печени протекает с массивным разрушением гепатоцитов, очень тяжелой симптоматикой и острейшим течением. Такой гепатит называют молниеносным или фульминантным. Предугадать и предупредить его появление не всегда возможно из-за недостаточных знаний механизма развития данного патологического процесса.

Клетки печени очень чувствительны к особым рецепторам, способным вызывать их смерть (апоптоз) при определённых неблагоприятных воздействиях. Эти белковые вещества условно обозначают как DR4, DR5 [1]. Они играют важную роль в регулировании обновления элементов ткани печени при воспалении, новообразованиях, кислородном голодании, интоксикации и дистрофии. Кроме этого, существует ещё один клеточный рецептор Fas, являющийся представителем многочисленного семейства высокочувствительных белков, объединяемых в группу туморонекротического фактора TNF. Ранее было установлено, что активация Fas может приводить в одних случаях к значительному повреждению клеток печени, а в других - к их защите, причём до сих пор никому не удалось чётко определить, почему может выявляться столь разная направленность действия данного вещества.

Группой учёных из Канады, Японии, Италии, Австрии и США под руководством Aditya Murthy было проведено очень интересное исследование активности металлопротеиназ. Эти ферменты воздействуют на межклеточное вещество, в том числе на участки молекул рецепторов, выступающие за пределы клеточных мембран (эктодомены). В частности, анализировалось влияние металлопротеиназы 17 (ADAM17) и тканевого ингибитора металлопротеиназы 3 (TIMP3) на состояние клеток печени при различных видах неблагоприятного воздействия. Для этого использовались лабораторные животные с определёнными изменениями их генетического аппарата. Это позволило детально охарактеризовать особенности формирования фульминантного гепатита.

Учёным удалось выявить в клетках печени особый механизм защиты от деструктивного воздействия различных химических веществ, в том числе бактериальных токсинов и некоторых видов токсичных лекарственных препаратов. Особенностью такого механизма является то, что при появлении обусловленного Fas повреждения гепатоцитов, усиленно образуются молекулы TNF; при этом регуляция образования TIMP3 осуществляется за счёт изменения состояния эктодоменных участков молекул рецепторов и взаимодействия с ними специфических молекул-лигандов. Именно поэтому при остром токсичном гепатите резко снижается содержание TIMP3. Если в такой ситуации активировать рецепторы TNFR1, то нарушения структуры и функции клеток печени не наблюдается, а рецепторы смерти клеток DR4 и DR5 блокируются, что свидетельствует о чётком гепатопротекторном эффекте. Аналогично, при искусственном связывании специальными веществами-лигандами рецептора фактора роста EGFR предупреждается развитие молниеносного гепатита.

Таким образом, обнаружены принципиально новые звенья механизма формирования быстропротекающего (фульминантного) гепатита, связанные с нарушением деятельности молекул рецепторов EGFR и TNFR1. Нормализация их состояния позволяет защищать клетки печени от разрушения. Эти данные имеют очень важное значение для изыскания новых фармацевтических средств для профилактики и лечения острой печёночной недостаточности.

[1] J. Clin. Invest. 118 (1):111–123 (2008)

[2] J. Clin. Invest. 120 (8):2731–2744 (2010)

С.Холин

Обсудить на форуме


На главную страницу