Установлено, что для предотвращения тяжёлого поражения ткани печени при
быстропротекающем гепатите необходимо воздействовать на специфические клеточные
рецепторы EGFR и TNFR1.
Несмотря на то, что печень является самой большой железой организма, её
ткань считается крайне уязвимой. Дело в том, что она постоянно подвергается
многочисленным токсическим воздействиям внешнего (пищевого) и внутреннего
(эндогенного) происхождения. Иногда такие воздействия могут быть чрезвычайно
опасными, поскольку губительно сказываются на состоянии клеток печени
(гепатоцитов), структура и функция которых безвозвратно утрачивается; из-за
этого развивается тяжёлая печёночная недостаточность. Не секрет, что данное
состояние практически всегда имеет фатальные последствия для организма.
Однако печень нельзя считать абсолютно беззащитным органом. Она обладает ярко
выраженной способностью к самовосстановлению (регенерации), то есть в
подавляющем большинстве случаев она может эффективно замещать утраченные
и повреждённые клетки здоровыми. Это позволяет практически полностью восполнять
функцию печени даже после таких серьёзных поражений, как гепатит, отравление
алкоголем, химическими веществами, бактериальными токсинами и т.п. К большому
сожалению, такое явление наблюдается не всегда. Например, у некоторых больных
воспаление печени протекает с массивным разрушением гепатоцитов, очень тяжелой
симптоматикой и острейшим течением. Такой гепатит называют молниеносным или
фульминантным. Предугадать и предупредить его появление не всегда возможно
из-за недостаточных знаний механизма развития данного патологического процесса.
Клетки печени очень чувствительны к особым рецепторам, способным вызывать
их смерть (апоптоз) при определённых неблагоприятных воздействиях. Эти белковые
вещества условно обозначают как DR4, DR5 [1]. Они играют важную роль в
регулировании обновления элементов ткани печени при воспалении,
новообразованиях, кислородном голодании, интоксикации и дистрофии. Кроме этого,
существует ещё один клеточный рецептор Fas, являющийся представителем
многочисленного семейства высокочувствительных белков, объединяемых в группу
туморонекротического фактора TNF. Ранее было установлено, что активация Fas
может приводить в одних случаях к значительному повреждению клеток печени, а в
других - к их защите, причём до сих пор никому не удалось чётко определить,
почему может выявляться столь разная направленность действия данного вещества.
Группой учёных из Канады, Японии, Италии, Австрии и США под руководством
Aditya Murthy было проведено очень интересное исследование активности
металлопротеиназ. Эти ферменты воздействуют на межклеточное вещество, в том
числе на участки молекул рецепторов, выступающие за пределы клеточных мембран
(эктодомены). В частности, анализировалось влияние металлопротеиназы 17
(ADAM17) и тканевого ингибитора металлопротеиназы 3 (TIMP3) на состояние клеток
печени при различных видах неблагоприятного воздействия. Для этого
использовались лабораторные животные с определёнными изменениями их
генетического аппарата. Это позволило детально охарактеризовать особенности
формирования фульминантного гепатита.
Учёным удалось выявить в клетках печени особый механизм защиты от
деструктивного воздействия различных химических веществ, в том числе
бактериальных токсинов и некоторых видов токсичных лекарственных препаратов.
Особенностью такого механизма является то, что при появлении обусловленного Fas
повреждения гепатоцитов, усиленно образуются молекулы TNF; при этом регуляция
образования TIMP3 осуществляется за счёт изменения состояния эктодоменных
участков молекул рецепторов и взаимодействия с ними специфических
молекул-лигандов. Именно поэтому при остром токсичном гепатите резко снижается
содержание TIMP3. Если в такой ситуации активировать рецепторы TNFR1, то
нарушения структуры и функции клеток печени не наблюдается, а рецепторы смерти
клеток DR4 и DR5 блокируются, что свидетельствует о чётком гепатопротекторном
эффекте. Аналогично, при искусственном связывании специальными
веществами-лигандами рецептора фактора роста EGFR предупреждается развитие
молниеносного гепатита.
Таким образом, обнаружены принципиально новые звенья механизма формирования
быстропротекающего (фульминантного) гепатита, связанные с нарушением
деятельности молекул рецепторов EGFR и TNFR1. Нормализация их состояния
позволяет защищать клетки печени от разрушения. Эти данные имеют
очень важное значение для изыскания новых фармацевтических средств для
профилактики и лечения острой печёночной недостаточности.
[1] J. Clin. Invest. 118 (1):111–123 (2008)
