Установлено, что главной причиной ишемического поражения ткани головного
мозга при заболевании его мелких сосудов является специфическая мутация,
обусловливающая образование патологически изменённого белка NOTCH3 в клетках
стенки артерий мозга.
Церебральная ишемическая болезнь малых сосудов мозга (small vessel disease -
SVD) - серьёзное патологическое состояние, обусловливающие развитие у человека
слабоумия (деменции) и ишемических инсультов. Существовало предположение, что
данное заболевание возникает из-за изменений в генетическом аппарате клеток,
приводящих к образованию некоторых патологических белков типа NOTCH [1],
которые отрицательно влияют на стенку артериальных сосудов головного мозга.
Молекулярные механизмы данного заболевания до сих пор остаются недостаточно
изученными.
Как правило, первые клинические проявления церебрального ишемического
заболевания микрососудов у 60-85% пациентов начинают проявляться в возрасте
40-50 лет, а к 50-60 годам формируется стойкая субкортикальная деменция и
энцефалопатия. Из-за этого настолько сильно ухудшается деятельность центральной
нервной системы и головного мозга больных, что они полностью теряют
работоспособность, и, будучи прикованными к постели, становятся абсолютно
беспомощными. Смерть обычно наступает в возрасте 65-70 лет, иногда раньше.
Тяжесть заболевания значительно возрастает при наличии некоторых
неблагоприятных факторов и состояний, например гипертонической болезни.
В научной литературе недавно появились данные о том, что одной из причин
такого поражения мелких артерий мозга (церебральной артериопатии) могут
быть мутационные процессы, охватывающие гены в 19-х хромосоме, отвечающие за
образование трансмембранного рецепторного белка NOTCH3. Следствием подобных
изменений становится резкое ухудшение кровоснабжения мозговой ткани; из-за
этого появляются субкортикальные инфаркты (омертвение участков мозга под его
корой) и лейкоэнцефалопатия (CADASIL-синдром), то есть развиваются тяжёлые
структурные и функциональные нарушения преимущественно в белом веществе
головного мозга и некоторых отделах серого вещества [2]. Частота заболевания
- 1 случай на 100 000 населения.
Несмотря на то, что исследование причин и механизмов развития данной
патологии с каждым годом расширяется, до сих пор не удаётся детализировать его
молекулярные звенья, а это означает, что специфическая терапия продолжает
оставаться недосягаемой. Такое положение дел усугубляется отсутствием
полноценной модели, воспроизводимой у животных: при обычном моделировании
подобных патологических процессов в мозговой ткани лабораторных животных нет
возможности проследить за всеми тонкостями развития болезни, поскольку
вызванные нейродегенеративные изменения значительно сокращают продолжительность
жизни подопытных животных, не позволяя изучить длительно формируемые нарушения
структуры и функции как клеток сосудистой стенки, так и нейронов мозга.
Следовательно, нужны новые подходы к воссозданию и анализу данной патологии у
животных.
Группой учёных из Франции и Германии под руководством Anne Joutel было
проведено сложное экспериментальное исследование молекулярных механизмов
формирования ишемической болезни мелких сосудов головного мозга [3]. Для этого
были получены трансгенные животные (мыши) с точечными мутациями, отвечающими за
образование в их организме человеческого белка NOTCH3 со специфически
изменённой аминокислотной последовательностью.
Учёным удалось установить, что вышеуказанная мутация вызывает многократное
повышение концентрации белка NOTCH3 в клетках гладких мышц сосудистой стенки,
а также интенсивное образование скоплений (агрегатов) данного белка, что
приводит к резкому уменьшению диаметра мелких артериальных сосудов ткани мозга.
Следствием этого становится ишемия (местное малокровие) мозговой ткани,
провоцирующая снижение доставки питательных веществ и кислорода клеткам ткани
мозга. Такое моделирование патологического процесса у животных позволяет на
протяжении достаточно длительного периода исследовать основные этапы его
развития и охарактеризовать последствия.
Таким образом, разработаны новые методы моделирования сосудистых расстройств
в ткани головного мозга у животных, и доказано, что специфическая точечная
мутация вызывает образование патологического белка NOTCH3, изменяющего
параметры стенки мелких артерий головного мозга и обусловливающего глубокие
изменения структуры и функции мозговой ткани и формирование ишемической болезни
мозга. Эти данные позволят основательно изучать вышеуказанную патологию и
разработать способы её профилактики и эффективного лечения.
[1] J. Clin. Invest. 117 (2): 299-302 (2007)
[2] J. Clin. Invest. 105 (5): 561-562 (2000)
[3] J. Clin. Invest. 120 (2): 433–445 (2010)
