Установлено, что Foxa-регуляторы работы генов значительно активируются
при ожирении и играют важную роль в механизмах развития клеток жировой ткани.
Ожирение является серьёзной медико-социальной проблемой. Оно способствует развитию
сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, например, при сильном увеличении объёма жировой ткани
возникает угроза развития одной из форм сахарного диабета, устойчивого к инсулину (1, 2).
Механизмы развития ожирения организма полностью не выяснены, однако известно, что оно является
результатом активации двух основных процессов: 1) увеличения объёма жировых клеток (адипоцитов) в
жировой ткани вследствие накопления в них липидов без возрастания количества адипоцитов; 2)
усиленного образования жировых клеток из их предшественников (проадипоцитов). Последний механизм
привлекает особое внимание исследователей, поскольку имеет важное физиологическое значение и
мало изучен.
Ранее проведенные исследования на животных показали, что при высоком содержании жиров в пище
организм их активно поглощает и накапливает, усиливая превращение проадипоцитов в адипоциты и
влияя на данный процесс гормональными факторами и другими биологически активными веществами.
Это явление может происходить на протяжении всей жизни, позволяя организму депонировать
(накапливать) энергетический материал - жиры, которые в случае голодания или повышения физической
активности начинают распадаться с выделением необходимой для жизнедеятельности клеток
организма энергии. Известно также, что в ходе своего созревания жировые клетки выделяют
определённые биологически активные вещества, например лептин, адипонектин, резистин, которые имеют
близкие к гормонам свойства, влияют на энергетический баланс тканей и отвечают за эндокринный
механизм регуляции жирового обмена при изменении характера, количества и качества пищи.
Кроме того, жировые клетки способны выделять особые вещества - факторы активации транскрипции
генов (Foxa), которые делятся на Foxa-1, Foxa-2, Foxa-3 и другие группы. Эти вещества были
впервые обнаружены в ядрах клеток печени. Известно, что они влияют на работу генов клеток
печени, поджелудочной железы и некоторых других тканей, а также они необходимы для нормального
обмена веществ. В частности, Foxa-1 тормозит превращение проадипоцитов в адипоциты. При
повреждении механизмов, отвечающих за выделение данного фактора, у животных возникает
патологическое состояние, при котором наблюдается стойкое снижение уровня глюкозы в крови и
эндокринные расстройства.
Фактор Foxа-2 активируется в проадипоцитах и адипоцитах при экспериментальном ожирении
животных, вызывая изменение действия инсулина и адреналина на клетки, обмена веществ в тканях. Он
тормозит превращение проадипоцитов в адипоциты, активизируя работу особого гена, на который
аналогично действует гормон роста, выделяемый гипофизом (вероятно, способность данного гормона
тормозить развитие жировой ткани связана с механизмом действия Foxa-2).
В зрелых адипоцитах концентрация Foxa-2 возрастает. Это способствует повышению активности гена,
регулирующего обмен углеводов и жирных кислот в клетках. Изменяется также состояние таких важных
ферментов (биокатализаторов) жирового и углеводного обмена, как гексокиназа, пируваткиназа,
липаза. У животных с пищевым ожирением и одновременной недостаточностью фактора Foxa-2 в печени
выявлено усиление образования жировых веществ по сравнению с такими формами ожирения, которые
возникают в результате уменьшения расхода энергетического материала. Кроме того, адипоциты этих
животных способствуют торможению поглощения глюкозы клетками печени и других тканей, а также
обмена веществ в них. Эти данные доказывают, что Foxa-2 является важным физиологическим
регулятором созревания проадипоцитов и обмена веществ в адипоцитах. При врождённой недостаточности
фактора Foxa-2 у большинства животных наблюдается внутриутробная смерть; если же они выживают, то
после рождения у них наблюдаются серьёзные нарушения желудочно-кишечного тракта, нервной
системы и позвоночника (3).
Фактор Foxa-3 также играет роль регулятора развития жировой ткани. Например, зародыши
животных с недостаточностью данного фактора развиваются с характерными нарушениями углеводного и
жирового обмена и снижением активности ряда ферментов.
Таким образом, Foxa-факторы, регулируют работу генов, отвечающих за развитие клеток жировой
ткани и обмен веществ в них. Дальнейшее исследование этих веществ поможет решить ряд вопросов
диагностики и лечения различных форм ожирения.
Источники:
1. Clin. Invest. 111:565-570 (2003).
2. Annu. Rev. Cell Dev. Biol.
16:145-171.(2000)
3. Clin. Invest. 112:345-356 (2003).