Предложен принципиально новый подход к разработке
терапевтических методов лечения заболеваний печени.
Развитие большинства заболеваний печени связано с двумя основными
патологическими процессами - воспалением и фиброзом (накоплением в
печени волокнистых структур соединительной ткани), ведущими, в конечном
счёте, к циррозу печени, печёночной недостаточности и смерти, если не
будет своевременно поставлен диагноз и назначено лечение. Используемые
в настоящее время терапевтические методы лечения заболеваний печени,
к сожалению, всё ещё остаются неадекватными и малоэффективными, и поэтому
болезни печени являются важной социально-экономической проблемой [1,2].
Дальнейшее понимание механизмов, ведущих к развитию поражения печени,
её фиброзу, и факторов, способствующих объединению этих двух процессов
в один патогенный комплекс, поможет в разработке высокоэффективной
терапии печёночной патологии.
Механизмы повреждения ткани печени являются комплексными и включают
воздействие на печёночные клетки (гепатоциты) токсинов, желчных кислот,
высокоактивных кислородных радикалов. Эти механизмы тесно взаимосвязаны
и взаимозависимы, поэтому выделить решающие звено в ходе развития
повреждения печени крайне трудно.
Исследования [3] показали, что универсальным ответом клеток печени на
воздействие повреждающих факторов является их саморазрушение (апоптоз).
Наибольшую активацию апоптоза вызывает токсическое действие желчных
кислот, концентрация которых сильно возрастает при нарушении оттока желчи
из печени (это явление называется холестазом и часто сопровождает
желчекаменную болезнь) и при воздействии некоторых специфических
веществ, таких как факторы хемотаксиса нейтрофильных лейкоцитов,
образование которых сильно увеличивается при воспалении ткани печени.
Кроме этого, апоптоз при холестазе значительно активируется ферментом
(биокатализатором) катепсином В. Он выделяется клеточными
органеллами лизосомами в цитоплазму и включает сложный каскад
внутриклеточных нарушений, ведущих к саморазрушению клеток печени.
Поэтому катепсину В следует уделять особое внимание при изучении
механизмов апоптоза гепатоцитов в ходе возникновения и развития болезней
печени. Хотя данный лизосомальный катепсин-В-зависимый путь формирования
апоптоза является очевидным, его детальный вклад в повреждение ткани
печени остаётся на данный момент не вполне ясным.
Группа исследователей [4] попытались выяснить, является ли торможение
катепсина В тем фактором, который способен уменьшить повреждение печени,
воспаление и фиброз после нарушения оттока желчи из печени в кишечник.
Моделируя этот процесс у животных, учёные уже на 3-й день эксперимента
наблюдали апоптоз гепатоцитов и нарушение обмена веществ в клетках,
характерные для серьёзных поражений печени. Эти изменения сопровождались
возрастанием активности ряда ферментов в крови. Однако у животных
с искусственным генетическим торможением катепсина В изменения
в крови были значительно слабее, чем у животных с высоким уровнем данного
фермента. Пояснить эти изменения только лишь нарушением оттока желчи
нельзя. Поэтому было решено повлиять на апоптоз специфическим ингибитором
R-3032. Это вещество способно уменьшать активность катепсина В.
Результаты эксперимента были аналогичны тем, что получены при генетическом
торможении данного фермента, то есть степень апоптоза значительно
снизилась, а биохимические показатели крови нормализовались. При этом
в ткани печени экспериментальных животных не наблюдалось воспалительных
или фиброзных изменений, что подтвердило первостепенную роль
лизосомального пути апоптоза в механизмах повреждения ткани; кроме того,
удалось окончательно увязать апоптоз с воспалением и фиброзом печёночной
ткани. Ингибирование катепсина В может быть перспективным терапевтическим
методом в лечении заболеваний печени.
Таким образом, результаты исследования показали, что как генетическое,
так и фармакологическое уменьшение активности катепсина В предотвращает
повреждение клеток печени, её воспаление и фиброз при нарушении оттока
желчи, а катепсин В можно считать той потенциальной целью, на
которую следует направить усилия в ходе разработки методов лечения
заболеваний печени человека.
1.Hepatology. 36:227-242 (2002)
2.Gastroenterology. 122:1500-1511 (2002)
3.J. Exp. Med. 182:1223-1230 (1995)
4.Clin. Invest. 112:152-159 (2003)
Пересказал
С. Холин